Dans le type 2 diabète le corps ou ne peut pas produire assez d'insuline ou ne l'utilise pas efficacement. Si ceci va untreated, glucose -une forme de sucre -accumule dans le sang, lentement endommager le cardiovascular , reins, yeux, et nerfs. Il est un principal de , coup, nerf et cécité, et le principal cause de amputations et . La maladie est même plus en particulier groupes, affecter 10.6 pourcent de tout mexicain Américains, 10.8 pourcent d'africain Américains et autant que comme 50 pourcent le Pima , un Natal américain tribu a basé dans Arizona. Trouver les gènes responsable de type 2 diabète a été anormalement parce que diabète n'est pas un seul maladie mais un groupe de relaté désordre avec similaire symptômes. Bien que quelques insolite formes de diabète sont causé par spécifique seul-gène , le formes de l'interaction de multiple génétique et écologique facteurs, y compris obésité et manque d'exercice. De plus, puisque la maladie réduit non seulement la portée de vie mais typiquement est aussi diagnostiquée après avoir vieillit 40, il a été difficile de rassembler les grandes familles de multi-génération normalement utilisé pour les études génétiques. Mais en joignant les forces avec Craig Hanis, le Ph.d., du Centre de Génétique Humain à l'Université de Texas à Houston, l'équipe de la Cloche pouvait sauter le besoin pour les familles de multi-génération. Hanis et U.T. Les confrères de Houston ont dépensé presque deux décades qui étudient et fonctionnement avec une communauté d'Américains mexicains dans le Comté de Starr, le Texas, un groupe avec les très hauts taux de diabète. Hanis pouvait fournir vaste famille , clinique données de 330 paires de frères et soeurs affecté avec diabète. Dans 1996, une équipe mené par Cloche et Hanis pouvait démontrer linkage entre un augmenté risque de diabète dans ces mexicain Américains et un inconnu gène localisé près d'une fin de chromosome 2, qui ils a appelé NIDDM1. Cependant, personne l'étude d'une maladie complexe jamais avait pu prendre l'étape prochaine, identifier le gène spécifique qui avait été localisé au début par linkage. "Les gens dire gardé nous il était impossible," la Cloche de rappels. Mais fonctionnement avec le Texas , Cloche et confrère, statistique geneticist , Ph.d., associé d'humain génétique à l'Université de Chicago, développé plusieurs nouvel analytique techniques qui a rendu capable les à zéro dans sur NIDDM1. Cette approche statistique, avec sequencing de plus en plus détaillé d'échantillons d'ADN multiples pour confirmer ou éliminer les gènes de candidat, a mené les auteurs à une variation minuscule dans un gène précédemment inconnu sur chromosome 2 qu'a séparé proprement avec la susceptibilité de maladie. Le gène ils ont étiqueté comme NIDDM1 code pour une nouvelle protéine, calpain 10. Le calpains est proteases -les substances qui règlent la fonction d'autres protéines en détachant morceaux, rendre la protéine altérée ou plus ou moins actif. Calpains est fonde dans toutes cellules humaines et à travers le royaume d'animal. Les chercheurs fonde quelques forme de calpain 10 dans chaque humain adulte ou fetal examiné. Le calpain 10 gène consiste en 15 segments fonctionnels, exons appelé. Par splicing ensemble ces 15 morceaux de la protéine dans les modèles légèrement différents que le corps fait au moins huit versions différentes de cette protéine. Les formes différentes de la protéine étaient fondent dans les types de tissu différents, y compris une forme fonde seulement dans l'insuline-produire pancreatic islets. Les fonctions précises de la plupart du calpains reste inconnu. Les mutations de celui d'eux -su comme calpain 3 -a été relié à un désordre rare membre-ceinture appelé la dystrophie musculaire. Mais Cloche a découvert un beaucoup de subtil, et plus d'étonner, variation. Ils fondent l'évidence écrasante qui le susceptibilité causer anomalie dans le calpain 10 gène n'arrive pas dans un des 15 exons qui fournit le tirage pour les formes différentes de calpain 10, mais dans un intron -un morceau d'ADN qui non-codant, parfois référé à comme ‘junk ADN' -cela sépare le exons. Ceci non-fonctionnel génétique question est hors spliced quand l'ADN est transcribed dans RNA. Le petit génétique changement qui peut causer susceptibilité à diabète est localisé dans intron 3, à un emplacement adoubé UCSNP-43 (pour Université de Chicago Seul Nucleotide Polymorphism-43). Il est une version alternative d'un bloc de bâtiment seul d'ADN, changer un adenine (UN) à un guanine (G), changer seulement une des trois milliards de paires de base qui forment le genome humain. Ce changement minutieux de l'ADN agit dans une façon de recessive; les individus qui héritent deux copies de la version de "G" ont augmenté le risque pour le diabète. "Trouver une mutation significative dans un intron est presque, mais pas entièrement, inouï," la Cloche notée. Il y a d'autres exemples. Celui était fonde dans les mouches de fruit, dans le gène pour une enzyme qui se tombe en panne l'alcool. Plus récemment une variante de intron humaine a été découverte cela est associé à la densité d'os diminuée. La susceptibilité au diabète, cependant, s'avère être toujours plus complexe. Dans confirmer le rôle de SNP-43, les chercheurs par la suite est rendu compte que deux autre génétique variations dans pareil gène -UCSNP-19 (dans intron 6) et UCSNP-63 (intron 13) -acte ensemble avec UCSNP-43 affecter risque. Deux du "G" A -43 ONT ETE EXIGE, MAIS MALADES LA PLUPART DES A AUSSI A EU DEUX DE LE A 19 ET 63. Avec deux versions légèrement différentes du gène à trois sites, il y a huit combinaisons possibles; les chercheurs fondent seulement quatre dans les malades essayés. Si le deux A CHAQUE SONT ETIQUETE '1' ET "2", LA COMBINAISON LA PLUS COMMUNE DANS mexicain ETAIT 112 UN ET 121 SUR . Le 112/121 combinaison a été associé à un trois-plie le risque augmenté de diabète. Le 112/111 combinaison n'a pas eu d'effet sur le risque. Le 112/221 combinaison a diminué le risque. Les chercheurs soupçonnent que ces variations génétiques travaillent ensemble à altérer la façon que le gène est exprimé dans les tissus différents. Ils propose un "" , où un allele de l'à haut risque altère calpain 10 expression dans l'insuline-produisants Bêta du pancreas, et l'autre altère expression dans muscle ou gros , tissus qui usage ou magasin . Parce que la découverte était si étonner et les techniques si innovative, le referees pour d'a demandé un feuilleton de soutenir études aider vérifie le trouver, retardere publication par presque dix-huit mois. Celui de ces études, un relaté papier être publié dans l'octobre du Journal de Clinique Investigation, démontre l'effet du gène dans un différent ethnique groupe à extrêmement risque pour diabète, le Pima . Fonctionnement avec , Leslie , Ph.d., du Phoenix et Clinique Recherche du National de Diabète et Digestif et Rein , a regardé les effets de calpain 10 dans Pima , qui a le monde haut de type 2 diabète. Ils fondent que Pima indiens sans le diabète mais avec deux copies de la version de "G" de UCSNP-43 ont produit 53 pourcent moins RNA de messager pour calpain 10 dans les cellules de muscle. Ils aussi fonde que ces pas-pourtant-diabétique a un feuilleton de metabolic , y compris plus bas et , cela ressemble à doux . Ces metabolic sont frapper conforme à un 30-ans théorie qui certain ethnique groupes a évolué "thrifty" , qui historiquement a protégé les á temps de famine mais peut risquer les dans l'actuel environnement de nutritional . Pimas avec la version de "G" du calpain 10 gène démontre beaucoup des caractéristiques ont associé à un équilibre d'énergie plus frugal, tel que le taux de metabolic diminué qui dort et une tendance à hoard plutôt que ‘burn' le glucose. La variation génétique ne cause pas le diabète tout seul, les auteurs soulignent. Le calpain 10 gène réagit réciproquement avec manière de vivre tel que régime, exercice et autre , particulièrement celui sur chromosome 15, causer diabète. La combinaison, "n'est pas l'histoire entière de responsabilité génétique," la Cloche dite, "mais nous pensons qu'il explique de 14 pourcent du 'la population risque attribuable' dans les Américains mexicains et de quatre pourcent dans européen." Si le mexicain américain population a manqué ce diabète , la prédominance de diabète serait 14 pourcent abaisse. Calpain 10 sont seulement un membre de cette grande famille de gènes similaires. L'équipe de la cloche cherche actuellement autre calpains qui peut jouer des rôles dans la susceptibilité de maladie.

Compréhension le mécanisme de ces subtil génétique tendances finalement devrait fournir cibles pour nouveau medications, suggère Cloche. En attendant, la génétique de diabète devrait aider médecins découvre quel sain jeune adultes sont plus susceptible et commence intervenir. "Comme avec toute maladie ," a ajouté NIDDK , "identification offre la perspective de génétique diagnostic, donc ceux-là à augmenté risque peut être identifié premier et empêchement , tel que correspondant régime et exercice, institué." Supplémentaire de la Nature Génétique inclut, de l'Université de Chicago: co-premier (avec ) Yukio Horikawa et , de même que , , , , , , Laura , , , , Susan , et Kenneth (maintenant à .); de la Virginie Maçon Recherche dans Seattle, WA: Caresse et ShanFemmes de Tokyo l'Université Médicale: Naoka Iwasaki; de NIDDK, Phoenix: Leslie Baier et Clifton Bogardus; de l'Université de Lund: la Suède, Marju l'Orho-Melander et Leif Groop; de l'Université Technique, l'Allemagne: Jan Schulze; et de l'Université de Centre de Science de Santé de Texas à Houston: Eric Boerwinkle. Les auteurs du papier de Pima-phenotype incluent la Cloche, Cox, Horikawa et N. Oda de Chicago, et Leslie Baier, Paskasari Permana, Shen de Gong-Qing, Xiaolin Yang, William Knowler, Richard Pratley, Robert Hanson, David Mott et Clifton Bogardus de NIDDK. Le laboratoire de Cloche a une histoire longue de trouver de gènes de diabète. Dans 1990, ils mapped MODY1, le gène responsable d'une forme insolite de diabète de premier-début, à une petite région sur chromosome 20. Dans 1992 ils fondent MODY2, démontrer que les mutations du gène pour le glucokinase d'enzyme a causé une forme différente de ceci diabète de premier-début. Dans 1997, le laboratoire de Cloche fonde que les malades de MODY3 familles celui ont eu de plusieurs mutations différentes dans le gène pour hepatocyte le facteur nucléaire 1 alpha (HNF-1alpha). Trouvant MODY3 a mené à la découverte rapide de MODY1, un gène fonctionnellement relaté su comme HNF-4alpha. Le NIDDK, l'américain Diabète , le Juvénile Diabète , l'Etat de Texas, le japonais Ministère de Santé et Bien-être, le Howard Médical Institut, le Blum-Kovler , un unrestricted pour cardiovascular et de Bristol-Meyers , et autres a fourni soutien pour ce projet.