Nach der Szene des Wutanfalls ihres Bruders, kehrte Kleopatra zu ihrem Palast zurück und wurde wieder als Königin eingesetzt. Sie nahm eine leidenschaftliche Beziehung zu Julius Caesar auf, der wesentlich älter als sie war.

 Ein Fest wurde gehalten, um die Versöhnung der königlichen Familie zu begehen. Dem Historiker Plutarch zufolge, entdeckte während des Festes der Barbier Caesars, ein scheuer Mann, der aber auch ein aufmerksamer Zuhörer war, eine Verschwörung, welche von Achillas und Potheinos gegen Caesar vorbereitet wurde. Caesar erfuhr von diesem Plan und stellte eine Wache in der Festhalle auf. Diese tötete Potheinos. Achillas floh zur Armee, wo er einen “gefährlichen und zeitraubenden Krieg” gegen Caesar vorbereitete.

 Kleopatras Bruder Ptolemäus floh gleichfalls, um sich dem Feldzug des Achillas anzuschließen. Dieser wurde besiegt, und Ptolemäus ertrank im Nil. Sein schwerer Panzer hatte ihn daran gehindert, sich über Wasser zu halten.

 Kleopatra und Caesar bekamen einen Sohn, den Kleopatra Caesarion nannte. Caesar kehrte mit ihr nach Rom zurück. Auch wenn Kleopatra sich als Römerin bezeichnete, so wurde sie nicht von der Gesellschaft akzeptiert. Caesar gewann immer mehr Macht, wobei Kleopatra ihm als Beraterin diente. Er plante, nach Ägypten zurückzukehren, noch kurz bevor er am 15. März 44 v. Chr. ermordet wurde.

 Kleopatra floh aus Rom und kehrte mit ihrem Sohn nach Alexandria zurück. Als Markus Antonius dort ankam, wurde er zu Kleopatra gebracht soll dort sich in sie verliebt haben. Sie bekamen Zwillinge – ein Junge und ein Mädchen.  

 Aus politischen Gründen heiratete Antonius Oktavia, die Tochter des Oktavius, eines politischen Rivalen. Doch die Liebe zu Kleopatra brachte ihn zurück nach Alexandria. Sie bekamen einen zweiten Sohn, Ptolemäus Philadelphos.

 Die tragische Geschichte von Kleopatra und Antonius wurde zur Basis des bekannten shakespearischen Dramas.