L'Università, voluta da Alfonso il Magnanimo nel 1434, fu per lungo tempo la sola della Sicilia e contribuì a diffondere la cultura e la fama della città tanto che, all'indomani del disastroso terremoto del 1693, il palazzo dell'Almo Studio fu tra i primi ad essere ricostruito, ed in posizione di grande prestigio: al centro di una piazza disegnata e ritagliata all'inizio della via principale e accanto alla Piazza del Duomo. L'originario edificio settecentesco è stato molto rimaneggiato con una totale alterazione del prospetto principale, ridisegnato dall'architetto Mario Di Stefano dopo i causati danni da un terremoto nel 1818. Alla pari del Palazzo del Senato, esso è costituito da un unico isolato a forma quadrata, attorno ad un cortile porticato su due piani, pavimentato a mosaico di ciottoli, in bianco e nero. L'interno, disegnato dal Vaccarini (1730), è molto elegante, circondato da due ordini di logge sotto cui, da secoli, animatamente discutono e passeggiando gli studenti.

In origine il palazzo era forse aperto su tutti e quattro i lati. Con lo sviluppo delle Facoltà universitarie, il palazzo è rimasto oggi sede solo degli uffici amministrativi e soprattutto del Rettorato, presso il quale è visibile, a richiesta, un Museo dell'Università. Vi è inoltre l'Aula magna, (utilizzata per le lauree, per manifestazioni ufficiali) il cui soffitto è stato decorato da Giovane Battista Pipano (1755). Sulla parete di fondo, dietro il grande tavolo, sopra il podio accademico è appeso un grande arazzo, disegnato dal napoletano Carlo Siviero negli anni Trenta.

L'università è una delle poche Università italiane ad avere avuto la certificazione di qualità della Conferenza dei Rettori Europei(1997).